浅谈钠-葡萄矮丛蓝莓提取物糖共转运蛋白2抑制剂的心脏保护作用

2019-02-08 13:40

浅谈钠-葡萄矮丛蓝莓提取物糖共转运蛋白2抑制剂的心脏保护作用



  作者:李小英 冯波 郭晓蕙 何兰杰 雷闽湘 李强 刘静 时立新 邢小平 杨文英

  钠-葡 萄 糖 共 转 运 蛋 白 2 抑 制 剂(SGLT-2i)是一类新型的降糖药,可选择性抑制肾脏葡萄糖的再吸收,增加尿葡萄糖排出。SGLT-2i具有高度选择性和特异性,其糖苷配基与肾脏近曲小管的转运蛋白葡萄糖结合端竞争性结合,阻断转运体的作用,减少肾脏的葡萄糖重吸收,增加尿液中葡萄糖的排泄,从而降低血糖水平。

  临床研究表明,无论单药还是联合治疗,SGLT-2i不但能够有效降低糖化血红蛋白(HbA1c),还有减轻体重、降血压、降低尿白蛋白以及降低血尿酸等额外获益。同时,无论是Meta分析、随机对照研究,还是真实世界研究,都证实其不仅没有心血管安全性的问题,还存在心血管保护作用。

  目前,已有多项临床研究对SGLT-2i的心血管风险进行了评估,提示SGLT-2i具有心血管获益。恩 格 列 净 心 血 管 结 局 研 究 (EMPA-REG)为一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入7 020例确诊心血管疾病的2型糖尿病(T2DM)患者,研究结果表明,应用恩格列净治疗可使 T2DM 心血管死亡的相对风险降低38%,全因死亡的相对风险降低32%,因心力衰竭(心衰)住院的相对风险降低约35%。

  新用 SGLT-2i 患者心血管疗效比较研究(CVD-REAL)是首个评估初次使用 SGLT-2i 的 T2DM 患者心衰住院和全因死亡风险的大型真实世界研究,纳入了来自丹麦、德国、挪威、瑞典、英国和美国的超过 300 000 例 T2DM 患者(妊娠期糖尿病患者除外),平均年龄57岁,其中87%的患者没有心血管疾病史。研究主要终点为心衰住院风险,次要终点为全因死亡风险、心衰住院和全因死亡的复合终点。研究采用倾向评分来缩小混杂偏倚,患者根据倾向性评分进行1∶1匹配。另外,研究利用COX回归计算风险比和95%可信区间,进行风险评估。每个国家分别计算心衰住院、全因死亡、心衰住院和全因死亡的复合终点发生率,所有结局采用首次事件时间。研究采用敏感性分析评估结果的稳定性。研究数据显示,在 T2DM 患者中,相比其他降糖药物,使用SGLT-2i后,心衰住院风险降低了39%,全因死亡风险降低了51%,心衰住院和全因死亡的复合终点降低了46%。其中,对来自六国的患者数据进行心衰住院分析时发现,处方SGLT-2i的患者中,41.8%使用达格列净,5.5%使用恩格列净和52.7%使用坎格列净。另外,根据丹麦、挪威、瑞典、英国和美国的患者数据进行的全因死亡分析显示,处方SGLT-2i的患者中,51.0%使用达格列净,6.7%使用恩格列净和42.3%使用坎格列净。

  此外,在瑞典,达格列净添加胰岛素治疗(DAISY)研 究 作 为CVD-REAL 研究的北欧人群部分,对达格列净和胰岛素在心血管获益方面进行了对比研究。研究采用了从强制性瑞典国家登记处获得的数据,包括所有瑞典处方药登记、死亡原因登记、住院和出院诊断以及门诊医院就诊登记。研究根据倾向评分进行 1∶2 匹配,纳入了启用达格列净(n=2 047)或胰岛素(n=4 094)的6 141例患者,并观察使用药物的一年半时间内死亡及致死性和非致死性心血管风险(心肌梗死、缺血性卒中、不稳定性心绞痛、心衰或心血管死亡的主要出院诊断)的发生情况。研究采用COX回归进行风险评估。结果发现,与胰岛素相比,达格列净组的全因死亡和心血管风险分别降低了56%和49%。

  SGLT-2i可改善多种心血管风险因素,如降低血糖、减轻体重、降低血压、减少尿蛋白排泄等,这可能是其降低心血管死亡风险的重要原因。然而,在 EMPA-REG 的研究中,恩格列净与安慰剂组患者HbA1c的差异仅0.4%,但其主要终点获益自治疗3个月后即开始显现,如此早期的获益不太可能由血糖降低而实现。同样,体重轻度下降(约3%)也不能解释如此早期的获益。另外,SGLT-2主要在肾脏表达,心肌中并无SGLT-2的表达,SGLT-2i具有利尿剂效应,但如此早的心血管获益也不可能由SGLT-2i的利尿剂效应来实现,因为研究显示,长期随访14.3年后,利尿药物氯噻酮治疗过的 T2DM 患者的心血管死亡风险降低了 31%,总死亡率风险降低了 20%,而这些获益至少在治疗 3 年后才出现。类似的一项随机对照研究也表明,磺胺类利尿剂吲达帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利联合治疗T2DM患者,与安慰剂对照组相比,随访5年后联合治疗组才出现心血管死亡率和总死亡率明显下降,分别下降18%和14%。那么,SGLT-2i究竟可能通过什么机制来降低心血管事件发生率的呢?对此,本文进行了详细阐述,以分析其中可能的机制。

  1. 底物转化学说:SGLT-2i引起能量代谢方式的转变,使机体脂肪氧化增加。达格列净可引起脂肪氧化增加14%,葡萄糖氧化减少20%。脂肪氧化终产物乙酰辅酶A会转变为酮体,心肌优先利用酮体,继而改善心肌工作效率。一项为期24周的Ⅲ期临床实验表明,T2DM患者使用100 mg或200 mg卡格列净治疗后,其血浆β水平呈现剂量依赖式增加。有研究表明,β在降低氧消耗的同时,使心脏工作效率提高了24%。此外,轻度β升高也可减少氧化应激,刺激线粒体生物合成,稳定细胞膜电位,抑制心律失常。因此,酮体的有效利用或许有助于SGLT-2i引起的心血管获益,但这还需进一步研究来证实。

  2. 电解质因素:T2DM合并心衰患者的心肌细胞胞质中Na+和Ca2+含量升高,线+含量降低。胞质中升高的Na+不仅加重了心衰的进程,而且增加心律失常猝死的风险。负责心肌细胞Na+转运的蛋白之一为Na+/H+逆向转运蛋白。研究表明,心衰患者Na+/H+逆向转运蛋白活性升高,从而导致胞质Na+升高及Ca2+超载,而线+下降,引起心肌功能障碍。SGLT-2i能够直接抑制Na+/H+转运蛋白活性,从而降低心肌细胞胞质Na+和Ca2+含量,增加线+含量,逆转心衰患者的电解质失常。

  3. 血流动力学因素:SGLT-2i的降压作用明确,可显著降低糖尿病患者的血压。因此,对于SGLT-2i的心血管获益,血压下降应是其部分原因。此外,SGLT-2i的渗透性利尿和尿钠排泄作用可直接影响心血管系统。EMPA-REG研究结束时,恩格列净组血细胞比容增加了 4.8%,提示血管容量降低。达格列净可引起糖尿病患者红细胞生成素增加,并在治疗2~4周后达到最大值,从而可能促进红细胞生成,一定程度增加血细胞比容。Tong等对中国3 983例T2DM患者的研究发现,血细胞比容越低,心血管事件发生率越高,其中,血细胞比容最低组为 18.6%,而最高组仅为3.4%。另外,胞外液/胞内液比率是全因死亡和心血管疾病的高风险指标,高比率通常导致全因死亡率和心血管疾病发生率高。因此,血细胞比容增加可能是SGLT-2i心血管获益的部分原因。

  4. 减弱心肌纤维化:心肌纤维化在心衰的发生和发展中发挥着重要作用。Lin等研究发现,利用肥胖和T2DM小鼠模型,恩格列净治疗10周后,心肌间质纤维化、冠状动脉纤维化、冠状动脉内膜增厚和心肌间质巨噬细胞浸润明显减轻血管扩张功能改善,这表明恩格列净明显改善了心血管损伤。另外,利用心肌梗死后心室重构动物模型,达格列净可以通过活性氧簇/信号转导与转录活化因子3信号通路促进巨噬细胞由M2型向M1型转化,从而减少心肌纤维细胞的浸润,减缓心肌纤维化进程。因此,心肌纤维化的减少可能也是SGLT-2i心血管获益的主要原因。

  5. 降低血尿酸水平:血尿酸水平升高会导致高血压、血管损伤和肾损伤,与心血管疾病风险增加有关,而SGLT-2i可以促进尿酸排泄,降低血尿酸水平。多项研究表明,达格列净无论是单药治疗,还是联合二甲双胍或胰岛 素 治 疗 ,可 使 血 尿 酸 水 平 分 别 降 低 39.8、43.0 和18.44 μmol/L。SGLT-2i 降低血尿酸的机制可能是,SGLT-2i通过增加尿糖浓度减少了尿酸的重吸收,并间接影响了葡萄糖转运蛋白9亚型2的尿酸转运功能,增加了尿酸

  的排泄。血尿酸水平降低能够下调血压和阻止血管损伤,这可能有助于降低后期心血管死亡率。

  6. 缓解动脉硬化:动脉硬化是导致心血管疾病的重要风险因素,而脉压和动态动脉硬化指数是动脉硬化的两个重要指标。SGLT-2i或通过缓解动脉硬化,从而起到心血管保护作用。T2DM患者使用恩格列净分别治疗12周和24周,结果显示,患者脉压平均下降 2.3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均动脉压下降2.2 mmHg左右,动态动脉硬化指数也趋于下调,这表明恩格列净减轻了动脉硬化,可能与其导致的血糖下降、体重减轻效应有关。另外,年轻的1型糖尿病患者连续使用恩格列净8周后,其股动脉和桡动脉脉搏波速度明显下降,这有利于动脉硬化的改善,因为动脉血管的弹性与脉搏波速度成反比,即血管弹性越好,脉搏波速度值就越小。因此,动脉硬化缓解有可能是SGLT-2i心血管获益的机制之一。

  综上,作为一种新型降糖药物,SGLT-2i可以显著降低心血管死亡、全因死亡和心衰住院风险,具有明显的心脏保护作用。与此同时,达格列净的大型心血管结局研究(DECLARE试验)和卡格列净的心血管结局研究(CANVAS试验)正在进行中,其结果可能进一步证实SGLT-2i心血管的安全性。SGLT-2i产生如此巨大的心血管获益的可能机制主要包括:能量代谢方式的转变、电解质失常的逆转、血压下降、血细胞比容增加及心肌纤维化减弱等,但其确切的作用机制仍需更多的研究进行进一步探究。无论如何,SGLT-2i的心血管获益结果令人欣慰,这为糖尿病患者带来了新希望,并有助于糖尿病防治策略的进一步完善。